ראשון, 12 מאי 2013 10:03

השפעת מתן דיאזפם כתבחין נוירואנדוקריני על הפרשת הורמון הגדילה ופרולקטין בחולים סכיזופרניים לפני ואחרי טיפול בנוירולפטיקה

נכתב על ידי 
דרג את המאמר
(0 votes)

 

עבודת מחקר - 1983

 

ד"ר מרק רויטמן

 

 

רקע תיאורטי

 

 

בנזודיאזיפינים משמשים בפסיכיאטריה בעיקר בגלל ההשפעה האנקסיוליטית וההיפנוטית שלהם. מחקים פרמקולוגיים ונוירופיזיולוגיים הראו שההשפעה שלהם מושגת באמצעות גירוי רצפטורים בנזודיאזפינארגיים ספציפיים (1). כמו כן נמצא שלבנזודיאזפינים יש פעילות מגרה על המערכת הגבא-ארגית (3 ,2), השפעה שכנראה משיגה את האפקט האנטי-קונבולסיבי והמרפה שרירים.

 

הדיאזפם שהוא הנפוץ בשימוש מבין הבנזודיאזפינים נמצא אף כמשפיע על ה-Turn over rates של הסרוטונין, נוראפינפרין ודופמין (4–,6)   כנראה באמצעות הפעלה של המערכת הגבא-ארגית. Roberts (7), העלה את ההיפותיזה שתת- פעילות במערכת האינהיביטורית הגבא-ארגית אחראית למחלת הסכיזופרניה, יתכן בגלל ההשפעה המעכבת של גאבא על מערכת הדופמין (5). הוכחה ישירה לתת-פעילות של GABA בסכיזופרניה לא נמצאה: מדידת כמות שנעשתה בנוזל חוט שידרה בחולים סכיזופרניים לא נמצאו שונים לעומת קבוצת ביקורת, אולם 6מתוך 7 נבדקים עם רמות  GABA הנמוכות ביותר היו סכיזופרניים, וכן נמצאה ירידה משמעותית ברמות GABA בנוזל חוט השידרה (בכ-% 12) בחולים סכיזופרניים לאחר טיפול במשך כחודשיים בנוירולפטיקה (8). בהסתמך על ההיפותיזה של תת-פעילות גאבא-ארגית בסכיזופרניה ניסו חוקרים אחרים לטפל בתסמונת זו במנות גבוהות של דיאזפם. מספר חוקרים דיווחו על אפקט חיובי לפחות בחלק מהסכיזופרניים (9) לטווח קצר בדומה לנוירולפטיקה

(10)בעוד שאחרים מצאו את הטיפול כבלתי יעיל (11). מבחינה נוירואנדוקרינית דווח שבנזודיאזפינים כנראה באמצעות הפעלת מערכת GABA גורמים במתן חריף במנה אחת פר אוס לגירוי של הפרשת הורמון הגדילה (13 ,12) ותבחין זה הוצא כאמצעי למדידה של רזרבת הורמון גדילה בטסטים אנדוקריניים (14). במחקר הנוכחי מוצע לבדוק באמצעות תבחין דיאזפם את הפעילות הגאבא- ארגית בחולים סכיזופרניים לגירוי דיאזפם לאחר טיפול במשך חודש בנוירולפטיקה. כמו כן תיבדק במקביל ההשפעה של הפרשת פרלקטין כאמצעי למדידת השפעה עקיפה אפשרית אנטידופמינארגית (15) וכן ימדדו כמות קורטיזול כאינדיקטור לסטרס.

 

במקביל למדידות ההורמונליות תיערך בדיקת מצבו הקליני של החולה על פי שאלוני Brief Psychiatric Rating Scale ל (BPRS)מצוא קורלציה אפשרית בין הקליניקה הפסיכיאטרית לתגובתיות האנדוקרינית.

 

 

שיטות

 

 

א. החולים

 

 

האוכלוסיה שהשתתפה במחקר הורכבה מ- 10 חולים בגילאים -16 שנים,מתוכם 7 גברים ו- 3 נשים. כל החולים היו חופשיים מתרופות משך לפחות חודש ימים. כל החולים היו בריאים גופנית וללא סיפור של אלכוהוליזם או התמכרות לסמים. כל החולים אובחנו כסכיזופרנים לפי הקריטריונים של -DSMהחולים ובני משפחותיהם חתמו על הסכמה מדעת להשתתף במחקר.

 

 

ב. הערכה קלינית

 

 

הערכה קלינית נעשתה על פי סולם הערכה BPRS. השאלון מולא לאחר האיבחון הקליני. יום לפני ביצוע תבחין הדיאזפם , לפני טיפול נוירולפטי וחודש ימים לאחר טיפול תרופתי אנטי-פסיכוטי.

 

 

ג. קבוצת ביקורת

 

 

קבוצת הביקורת הורכבה מ- 10 מתנדבים בריאים בגילאים דומים לאלה של קבוצת הסכיזופרנים. בקבוצה זו השתתפו 5 גברים ו- 5 נשים.

 

 

ד. תבחין דיאזפם

 

 

בדיקות דם להורמון גדילה, פרולקטין וקוטיזול נלקחו באמצעות

"פרפר" שהוצמד לוריד האנטי-קוביטל ונשמר פתוח באמצעות תמיסת הפרין מדוללת. לאחר 30 דקות מנוחה, נלקחה דגימת דם 0'. אחר כך קיבל הנבדק כדור דיאזפם במינון 10 מ"ג (14), ודגימות דם נוספות נלקחו בזמנים 150' ,120' ,90' ,60' ,30'. תבחין הדיאזפם נערך לפני תחילת טיפול נוירולפטי ו- 4 שבועות לאחר תחילת הטיפול.

 

 

ה. מדידת רמות הורמון גדילה, קוטיזול ופרולקטין

 

 

מדידת ההורמונים: הורמון גדילה, קוטיזול ופרולקטין בוצעה בשיטת רדיו-אימונו-אסיי.

 

 

תוצאות

 

 

השתתפו במחקר 10 חולים סכיזופרנים בגילאים -16 שנים. ל- 4 חולים היה זה אשפוז ראשון, 2 חולים אושפזו בשנית 3 חולים בשלישית ולחולה אחד היה זה אשפוז שישי.

 

בסולם BPRS הניקוד נע בטווח של -38 לפני טיפול וכעבור 4 שבועות לא נצפתה ירידה משמעותית בניקוד BPRS.

תוצאות התבחין הנוירואנדוקריני בגירוי דיאזפם בחולים הסכיזופרנים מתוארת בטבלה מס' 1.

תוצאות תבחין דיאזפם בקבוצת הביקורת מתוארת בטבלה מס' 2.

 

הורמון הגדילה: לא נמצאו הבדלים ברמות בסיסיות של הורמון הגדילה בין סכיזופרנים לבריאים. לא נצפתה עליה משמעותית של הורמון גדילה בתגובה

לגירוי על ידי דיאזפם הן בקבוצת הסכיזופרנים והן בקבוצת הביקורת. לאחר טיפול של חודש ימים בניורולפטיקה הודגמה נטיה לעליה בתגובתיות של הרומון הגדילה לגירוי על ידי דיאזפם.

 

פרולקטין: לא נצפו נבדלים ברמות בסיסיות של פרולקטין בין סכיזופרנים לבריאים. רמות הפרולקטין הבסיסיות עלו כצפוי, באופן משמעותי לאחר טיפול

על ידי נוירולפטיקה. קבוצת הביקורת מראה נטייה לדיכוי רמות פרולקטין לאחר גירוי בדיאזפם בעוד שנטייה כזאת לא נצפתה בחולים הסכיזופרנים. בנקודת 60' ההבדל בין סכיזופרנים לבריאים, בהשפעה מדכאת של דיאזפם הוא משמעותי (05.0<P ; ml/5ng.1±0.2.3vs.7±8.6).

קורטיזול: הרמות הבסיסיות של קורטיזול בחולים הסכיזופרנים אינה שונה באופן משמעותי מזו של אוכלוסית הביקורת. לאחר טיפול במשך חודש ימים בנוירולפטיקה חלה ירידה ברמות קוטיזול בסיסיות באופן משמעותי

(002.0<P ; dl/2ug.12±2.6.4vs.2±1.11)  מתן דיאזפם באופן חריף גרם לדיכוי הפרשת קוטיזול באופן משמעותי הן בסכיזופרנים לפני טיפול נוירולפטי והן באוכלוסיה הבריאה. לאחר טיפול של חודש ימים בנוירולפטיקה נעלמה השפעה מדכאת זו ומתן דיאזפם לא הפחית באופן משמעותי את רמות הקורטיזול בדם.

 

 

דיון

 

 

המימצא המרכזי של עבודה זו הוא הגברה בתגובתיות של הורמון הגדילה לגירוי דיאזפם והעלמות השפעה מדכאת של דיאזפם על רמות קורטיזול בהשפעת הטיפול הנוירולפטי. מימצא חשוב נוסף הוא העדר השפעה מדכאת של דיאזפם על רמות פרולקטין בחולים סכיזופרנים לפני טיפול לעומת אוכלוסיה בריאה.

 

מימצאים אלה, בניגוד להשערה היסודית, אינם מעידים על תת פעילות של המערכת הגאבארגית במחלה הסכיזופרניה. אם כי העדר היכולת של דיאזפם בחולים סכיזופרנים (לעומת אוכלוסיה נורמלית) לדכא את רמות הפרולקטין יכול להעיד על ליקוי בפעילות המערכת הגאבארגית. אין לשלול מצב סטרס פסיכוטי שלא ניתן להרגיעו על ידי דיאזפם אך הסטרס אינו יכול להיות הסבר בלעדי כי רמות הורמוני הסטרס: הורמון הגדילה, פרולקטין וקורטיזול הבסיסיים כולם בטווח הנורמה.

 

הטיפול הנוירולפטי הוא אניטדופמינרגי בעיקרו אולם הביא גם לנטיה להגברת תגובתיות הורמון גדילה לגירוי דיאזפם, דבר שיכול להיות מוסבר על ידי הגברת הרגישות של המערכת הגאבארגית בעקבות הטיפול. השערה זו איננה נתמכת על ידי המימצא של העלמות ההשפעה המדכאת של דיאזפם על הפרשת קורטיזול בחולים סכיזופרנים לאחר טיפול בנוירולפטיקה. ידוע שגאבא מעכב להפרשת

GRF (6!) המווסת את הפרשת ACT וקורטיזול.

האינטראקציה בין תכשירים נוירולפטים למערכת הגאבארית ייתכן שתיבחן בעתיד על ידי מודלים אקספרימנטליים בחיות שיבדקו באופן ישיר ערכי קישור של ליגנדים גאבארגיים ובנזודיאזפינרגיים למוח. מחקר זה לא הדגים בצורה חד משמעית מעורבות אפשרית של מערכת גאבא בפתופיזיולוגיה של סכיזופרניה, עובדה הנתמכת ממחקר קליני על העדר השפעה תרפויטית של דיאזפם בסכיזופרניה(17)  

 

 

References

 


1. Braestrup C., Albrechtson R., Squires E.F. High densities of bensodiazepines receptors in human cortical areas.

Nature 269:702-704, 1977.
2. Costa E., Guidotti A., Mao C.C., Suria A. New concepts of the mechanisms of action of bensodiazepines.
Life Sci, 17:167-170, 1975
3. Hafley W.E. Behavioral and neuropharmacological aspects of drugs used in anxiety and
related states in Psychopharmacology. A generation of Progress. Edited by  Lipton MA, Dimascio A. and Killam K.F.
N.Y. Raven Press pp. 1359-1374, 1978
4. Wise C.D., Berger B.B., Stein L. Benzodiazepines: Anziety-reducing activity by reduction of serotonin turnover in
the brain.
Science 177:180-183
5. Van Kammen D.P. Aminobutyric acid (GABA) hypothesis of schizophrenia.
Am. J. Psychiatry 134:138-143, 1977
6. Rastrogi R.B., Agarwal R.A., Lapierre Y.D., Singhal R.L. Effects of acute diazepam and chobazam on spontaneous locomotor activity and
central amine metabolism in rats. Eur. J. Pharmacol.43:91098, 1977.
7. Roberts E. A hypothesis suggesting that there is a defect in GABA system in schizophrenia. Neurosciences Research Program Bulletin 10:468-480, 1972.
8. Lichtshtein D., Doblin J., Ebstein R.P., Biederman J., Rimon R., Belmaker R.H. Gama-Aminobutyric acid (GABA) in the CSF of schizophrenic patients before  and after meuroleptic treatment. Brit. J. Psychiatry 132:145-148, 1978
9. Beckman H., Hass S. High dose diazepam in schizophrenia. Psychopharmacology 71;79-82, 1980.
10. Lerner Y., Lwow E., Levitin A., Belmaker R.H. Acute high dose partenteral halperidol treatment of psychosis. Am. J. Psychiatry 136:489-491, 1979.
11. Jimerson D.C., Van Kammen D.P., Post R.M., Docherty J.P., Bunney W.E.
Jr.  Diazepam in schizophrenia; a preliminary double blind trial. Am. J. Psychiatry 139:489-491, 1982
12. Syvalahti E., Lanto J. Serum growth hormone, serum immunoreactive insulin and blood glucose
response to oral and intravenous diazepam in man.
Int. J. Clin. Pharmacol. 12:74-82, 1975.
13. D'Armiento M., Bisignani G., Reda G. Effect of bruoazepam on growth hormone and prolactin seceretion in normal  subjects.
Hormone Res. 15:224-227, 1981
14. Kannan V. Diazepam test of growth hormone secretion. Homr. Metabl. Res. 13:390-393, 1981
15. Arato M. Promethazine and diazepam potentiate the heloperidol induced prolactin  responses. Comm. Psychopharmacol. 4:317-322, 1980
16. Sacgar E.J. Endocrine abnormalities in : Paykel E.S.: Handbook of effective disorders. The  Guilford Press, N.Y. 1982, pp. 191-201
17. Weizman A., Tyano S,. Wijssenbeek H., Ben David M.High dose diazepam treatment and its effect on prolactine secretion in adolescent  schizophrenic patients. Psychopharmacology 82:382-385, 1984

 

 

כל הזכויות שמורות למכון השרון

 

 

Read 13720 times Last modified on שלישי, 12 נובמבר 2013 08:00
ד"ר מרק רויטמן

מומחה לפסיכיאטריה, פסיכותרפיה, טיפול מיני והיפנוזה

כתוב תגובה